Toll-like receptor 2 and 4differential signaling, dimerization and the outcome in inflammation

Laburpena

Los receptores “Toll-like” (TLRs) tienen un papel clave en el reconocimiento de compuestos derivados de patógenos siendo una primera barrera contra las infecciones. TLR4 y TLR2 son importantes debido a su localización en la superfcie celular y por su capacidad de reconocer una variad de moléculas derivadas de patógenos. Se estudió la señalización temprana por la activación de TLR4 y TLR2 fue y los resultados presentados en el capítulo 1 de este trabajo demuestran que ligandos de TLR2 activan NF-κB y MAPKs más tempranamente y exhiben un ratio IL-10/IL-12 más alto que los ligandos TLR4. Además, la fosfatasa MKP-1 controla la fosforilación de p38 y contribuye al incremento de citoquinas proinflamatorias. Nuestros resultados indican que p38 es importante para la expresión de IL-10 en respuesta a ligandos de TLR2, lo que induce un cambio del fenotipo de los macrófagos a tipo M2 y regulatorio, en lugar del tipo M1 que es inducido por la activación de TLR4. Así, la activación temprana de p38 mediada por TLR2 contribuye para la alta producción de IL-10 como una estrategia de virulencia para suprimir la respuesta Th1 del hospedero contra determinados patógenos. La activación de TLR2 induce la expresión de interferón tipo I mediado por la señalización dependiente de MyD88 y TRIF. El papel de la señalización TRIF-IFN-β en la respuesta inflamatoria inducida por TLR2 fue estudiado y los resultados descritos en el capítulo 2 indican que la activación de TLR2 lleva a una producción de IFN-β, dependiente de la internalización del receptor, lo que activa los factores de trascripción de interferón IRF3 y IRF7. La señalización por TRIF es necesaria para la inducir IFN-β y la citoquina IL-12 por la activación de TLR2. Además, TLR2 es importante para el reconocimiento de Listeria monocytogenes, pero modifcaciones en la pared de esta bacteria evitan su reconocimiento inmunológico. La administración in vivo de ligandos TLR2 en un modelo murino de listeriosis neonatal disminuye la carga bacteriana en la microglía de los neonatos y su tratamiento en células dendríticas infectadas incrementa los niveles de TNF-α y IL-12, mediado por IFN-β. Por lo tanto, los ligandos TLR2 tienen un efecto modulador en los niveles de citoquinas y previenen la diseminación de la bacteria. Esto apoya el uso de ligandos TLR2 como potenciales adyuvantes en modelos de vacunas para esta bacteria. TLR4 es conocido como el receptor de reconocimiento a los LPSs. Sin embargo, algunos LPSs presentan una estructura distinta del bien estudiado LPS de E. coli y inducen respuestas inflamatorias dependientes de TLR2. Los resultados del capítulo 3 demuestran que el LPS de Ochrobactrum intermedium es un agonista TLR4/TLR2 y induce una respuesta inflamatoria más débil que el LPS de E. coli. Estudios de modelado molecular predicen que el O. intermedium LPS favorece la formación del heterodímero TLR2/TLR4/MD-2, que se confrmó por FRET. Esto indica que estos LPSs atípicos inducen la dimerización de TLR4 y TLR2 para evitar la detección de la bacteria por el sistema inmunológico.