Desarrollo traslacional de la inmunoterapia Celyvir: células progenitoras mesenquimales y virus oncolíticos para el tratamiento de tumores sólidos pediátricos

Resumen

La viroterapia oncolítica es una modalidad de inmunoterapia contra el cáncer que utiliza virus diseñados para atacar específicamente a las células tumorales sin producir daño en las células sanas. Sin embargo, los virus oncolíticos no presentan un tropismo por los tumores y su administración intravenosa desencadena una respuesta antiviral por parte del paciente que impide una buena eficacia antitumoral. Como solución, se ha planteado el uso de células con capacidad de migración al tumor que puedan transportar los virus oncolíticos. En esta línea se desarrolló la terapia Celyvir, consistente en la utilización de células progenitoras mesenquimales (MSC) como transportadores del adenovirus oncolítico humano ICOVIR-5. La terapia Celyvir ha llegado a la clínica a través de un programa de uso compasivo y un primer ensayo clínico con pacientes pediátricos que presentaban tumores sólidos. En general, los resultados clínicos mostraron un perfil excelente de tolerancia y seguridad y se reportaron casos de respuesta clínica, incluyendo remisiones completas. Sin embargo, la terapia Celyvir aún debe desarrollarse para potenciar su efecto antitumoral y debemos comprender su mecanismo de acción en mayor profundidad. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral es el estudio, desarrollo y optimización de la inmunoterapia Celyvir. Para ello, hemos establecido modelos preclínicos en los cuales estudiamos el mecanismo de acción de Celyvir, así como diferentes estrategias para su optimización. En este sentido, los resultados de la clínica mostraban que aquellos productos Celyvir manufacturados con MSC menos pro-inflamatorias tras la infección adenoviral ofrecían mejores respuestas clínicas en los pacientes. Así pues, confirmamos en la terapia Celyvir que el uso de MSC silentes, menos pro-inflamatorias, mejora la eficacia antitumoral de Celyvir. Por el contrario, la producción de un nuevo virus oncolítico diseñado para producir una menor respuesta pro-inflamatoria en las MSC infectadas, no mejoró la eficacia antitumoral. En conjunto, estos resultados mejoran nuestra comprensión del mecanismo de acción de la terapia Celyvir y las variaciones estudiadas en el tratamiento pueden ser considerados en los ensayos clínicos en curso