Inmunoterapia en sarcomas pediátricos: Combinación de la terapia con células Natural Killer activadas y expandidas, y el anticuerpo anti-CXCR4 MDX1338

Resumen

INTRODUCCIÓN A pesar de los progresos alcanzados en el tratamiento de los sarcomas en la población pediátrica, la presencia de metástasis al diagnóstico y la recaída implican una tasa de supervivencia de apenas el 20%, sin que dicho dato haya experimentado ninguna mejoría en las últimas décadas. Ello pone de manifiesto la necesidad de conocer los mecanismos implicados en la aparición de las metástasis en estos tumores, para poder así desarrollar terapias dirigidas al bloqueo de los mismos. Es en este contexto en el que han adquirido una gran relevancia las quimioquinas y sus receptores, como es el caso del eje CXCR4-CXCL12, que juega un papel en la génesis de la metástasis, convirtiéndolo en una diana potencial para nuevos tratamientos. Por su parte, es reconocida la capacidad antitumoral de algunas inmunoterapias como los linfocitos Natural Killer (NK), aunque su efectividad es más limitada en los casos de enfermedad avanzada. OBJETIVOS Demostrar la efectividad de la combinación del anticuerpo humano anti-CXCR4 MDX1338 y la terapia con células Natural Killer Activadas y Expandidas (NKAE) en el tratamiento de sarcomas pediátricos. MÉTODOS Y MATERIALES De las diferentes líneas celulares de sarcomas analizadas, se comprobó que los rabdomiosarcomas eran los que mayor expresión del receptor de quimioquinas CXCR4 presentaban, por lo que fue este tipo tumoral el objeto de nuestro trabajo de investigación. Se analizó la expresión de CXCR4 en muestras de rabdomiosarcomas pediátricos y su relación con la evolución clínica de los mismos. Por otro lado, se estudió in vitro la capacidad del anticuerpo MDX1338 de inhibir la capacidad de invasión y migración de células de rabdomiosarcoma alveolar RH30, y la actividad citotóxica de las células NKAE sobre las mismas. Asimismo, se desarrolló un modelo de xenoinjerto de rabdomiosarcoma, y se estudió la capacidad in vivo de la combinación de ambas terapias para inhibir la formación de metástasis y micrometástasis pulmonares de rabdomiosarcoma RH30. RESULTADOS La expresión de CXCR4 tiende a ser superior en las muestras de rabdomiosarcomas pediátricos correspondientes a pacientes en recaída o fallecidos por progresión tumoral. En los estudios in vitro, las células NKAE presentaron una elevada citotoxicidad sobre células RH30, y la combinación con MDX1338 inhibió por completo la capacidad de migración e invasión de las mismas. En el modelo in vivo, las células NKAE fueron capaces de inhibir por completo la implantación de las células RH30, y su combinación con MDX1338 logró impedir la formación de metástasis e incluso micrometástasis a nivel pulmonar. CONCLUSIONES La terapia combinada con células NKAE y el anticuerpo antiCXCR4 MDX1338 presenta un elevado potencial terapéutico sobre rabdomiosarcoma alveolar avanzado en ensayos preclínicos, ofreciendo una posible alternativa terapéutica que debe ser validada en ensayos clínicos.