El tratamiento con un inmunomodulador oral atenúa el estado proinflamatorio sistémico y la circulación hiperdinámica en ratas cirróticas

Zusammenfassung

Introducción. La traslocación bacteriana y sus productos como la endotoxina (LPS) juegan un papel fundamental en la patogénesis de las alteraciones inmunológicas y del aumento de citoquinas proinflamatorias circulantes, como el factor de necrosis tumoral α (TNF), propias de la cirrosis avanzada. Los niveles séricos elevados de TNF se relacionan con el deterioro hemodinámico en la cirrosis. AM3 es un inmunomodulador que inhibe selectivamente la producción de TNF por los monocitos activados por LPS, y nuestro trabajo previo ha demostrado que los monocitos son la fuente principal de produccción de TNF en pacientes cirróticos. Objetivos. Investigar en ratas cirróticas por ligadura de colédoco: a) el estado de activación y la producción de citoquinas por las células inmunitarias circulantes (protocolo I); y b) el efecto de la administración de AM3 sobre el sistema inmune (protocolo II) y sobre el síndrome de circulación hiperdinámica (protocolo III). Métodos. En el protocolo I, se estudiaron ratas control a las que se realizó cirugía simulada (n = 12) y cirróticas a las que se practicó ligadura y sección del colédoco (n = 12), comparando ambos grupos seis semanas después de la intervención quirúrgica. En los protocolos II (n = 24) y III (n = 25) se estudiaron ratas cirróticas tratadas con AM3 (3 mg/kg/día v.o.) o placebo durante tres semanas, iniciándose su administración a partir de la cuarta semana tras la inducción del modelo. Se estudiaron: a) distribución, estado de activación y producción de citoquinas (TNF e interferón γ) por las células mononucleares de sangre periférica mediante citometría de flujo de cuatro colores; y b) presión arterial media (PAM) y presión portal por cateterización, índice cardiaco (IC) por termodilución y se calculó la resistencia vascular sistémica (RVS = PAM/IC). Resultados. (media ± ES). Comparado con los controles, las ratas cirróticas presentaban un marcada expansión de los monocitos (5617 ± 1254 vs. 45 ± 12 cel/µl, p < 0,01), fundamentalmente a expensas de los monocitos activados a la producción de TNF (3370 ± 960 vs. 21 ± 6 cel/µl, p < 0,01). El cambio más significativo en el compartimento T fue la expansión de los linfocitos T cooperadores activados (CD4+ CD134+, 92 ± 26 vs. 3 ± 0,9 cel/µl, p < 0,01), especialmente los de patrón Th1 polarizados a la producción de interferón ? (35 ± 9 vs. 4,2 ± 0,02 cel/µl, p < 0,01), citoquina potenciadora de la producción de TNF por los monocitos activados. El tratamiento con AM3 redujo más de 10 veces la expansión de monocitos (a 552 ± 139 cel/µl, p < 0,01) y su producción de TNF (a 249 ± 86 cel/µl, p < 0,01). AM3 también disminuyó el número de linfocitos T cooperadores activados (a 43 ± 14 cel/µl, p < 0,01) y su polarización a la producción de interferón γ (a 10 ± 3 cel/µl, p < 0,01). Además, AM3 redujo los niveles séricos de TNF (65 ± 14 vs. 38 ± 9 pg/ml, p < 0,05) y atenuó el estado circulatorio hiperdinámico sistémico, reduciendo el IC (46 ± 9 vs. 52 ± 11 ml/min, 100 g, p < 0,01), aumentando la PAM (104 ± 7 vs. 89 ± 8 mmHg, p < 0,01) y la RVS un 35 ± 8% (p < 0,01). Sin embargo, no se observaron cambios en la presión portal (15,1 ± 2 vs. 14,6 ± 4 mmHg). Conclusión. En ratas con cirrosis establecida, AM3 se comporta como un modulador de la respuesta biológica del sistema inmune capaz de reducir la expansión y activación de los monocitos y los linfocitos T y la producción de TNF y de interferón γ, lo que se asocia con una mejoría en la hemodinámica sistémica. (Resumen completo publicado en: Revista Española de Enfermedades Digestivas 2005; 97(Supl. I): 17-99, ISSN 1130-0108)