Recaída de la leucemia aguda linfoblástica en la infanciaresultados actuales del tratamiento y nuevas alternativas terapéuticas

Resumen

La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es la enfermedad maligna más frecuente en la infancia. A pesar de los avances logrados en el tratamiento de primera línea, la recaída sigue siendo el principal obstáculo para la curación con resultados de supervivencia global (SG) inferiores al 50% con los abordajes clásicos que incluyen la quimioterapia, la radioterapia y el trasplante hematopoyético alogénico (TPH) de donante compatible, por lo que la LAL sigue siendo una de las causas principales de muerte por cáncer en niños. La incidencia de la recaída es escasa y para generar conocimiento es preciso el trabajo colaborativo desarrollando esquemas diagnósticos y terapéuticos y registros que permitan su abordaje de forma unificada y el análisis de los resultados. La guía de recomendaciones terapéuticas “LAL/SEHOP-PETHEMA 2015” se elaboró con esta intención por iniciativa del grupo de trabajo de leucemia de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP). Es necesaria la incorporación de nuevos fármacos y estrategias de tratamiento para mejorar los resultados y para intentar reducir la incidencia de secuelas tardías o permanentes y es precisa la colaboración estrecha entre los clínicos con experiencia en recaída y los investigadores pre-clínicos. Nuevas estrategias de inmunoterapia basadas en el empleo de anticuerpos monoclonales (AMs) y células T dotadas de receptores antigénicos quiméricos (CARTs) se han incorporado recientemente al arsenal terapéutico frente a esta enfermedad. Objetivos. 1) Evaluar la experiencia clínica en España con los AMs blinatumomab e inotuzumab ozogamicina (InO) en niños con LAL. 2) Describir una experiencia pre-clínica orientada a identificar nuevas dianas terapéuticas para la aplicación de estrategias de tratamiento con linfocitos T modificados (CARTs). 3) Revisar los resultados recientes del tratamiento convencional de la primera recaída de la LAL en niños en España. 4) Evaluar el papel del TPH de donante haploidéntico como alternativa al TPH de donante HLA compatible como tratamiento de consolidación en los pacientes pediátricos con LAL en segunda remisión completa (RC2). Metodología. 1) Estudio retrospectivo y análisis de la tasa de respuesta, la toxicidad y los resultados de supervivencia tras el tratamiento con blinatumomab e InO en una serie de 29 pacientes pediátricos con LAL procedentes de 11 instituciones españolas. 2) Generación de un anticuerpos anti-CD22, desarrollo de un CART dirigido a una secuencia distal del antígeno CD22 y evaluación de su eficacia in vitro e in vivo. 3) Análisis de los resultados de SG y supervivencia libre de evento (SLE) de una cohorte de 76 pacientes pediátricos incluidos en el registro de la guía “LAL/SEHOP-PETHEMA 2015” y revisión de la experiencia publicada con blinatumomab en niños tras la primera recaída. 4) Comparación de los resultados del TPH a partir de donante haploidéntico (n = 25) o donante compatible (n = 51) en niños con LAL en RC2. Conclusiones. 1) Blinatumomab e InO fueron eficaces para inducir la remisión completa en un 47,6% de pacientes con LAL en situación avanzada. 2) Describimos un nuevo CART con elevada afinidad por un epítopo distal de CD22 que es capaz de eliminar eficientemente muestras de LAL in vitro e in vivo. 3) Tras una mediana de seguimiento de 12,5 meses, con el tratamiento estándar de la primera recaída de LAL, obtuvimos tasas de SLE y SG a 3 años de 40,1 ± 12,5% y 54,8 ± 14.9% (59,3 ± 16,8% y 71,2 ± 15, 2% para riesgo estándar; 13,5 ± 14,8% y 33,3 ± 23,9% para alto riesgo). A juzgar por los resultados obtenidos en dos ensayos clínicos prospectivos aleatorizados, los autores reclaman que se facilite el acceso al tratamiento con blinatumomab en todos los niños con primera recaída de alto riesgo de LAL. 4) Los resultados de supervivencia del TPH a partir de donante haploidéntico no difieren de los obtenidos con el TPH de donante compatible; la enfermedad de injerto con receptor crónica tiene un impacto favorable y la enfermedad residual mínima ≥ 0,01% antes del TPH un impacto desfavorable en la supervivencia libre de leucemia.