Estudio en vida real de las características clínicas, analíticas y de manejo terapéutico de pacientes con angioedema hereditario por déficit del inhibidor de la C1 esterasa (AEH-C1-INH)

Abstract

Antecedentes y estado actual del tema: El angioedema hereditario por déficit del inhibidor de la C1 esterasa (AEH-C1-INH) es una enfermedad genética rara, con una elevada morbilidad y potencialmente mortal. Debido al desconocimiento que la inmensa mayoría de los profesionales sanitarios, y los propios pacientes, tienen acerca de las características clínicas y del manejo terapéutico, es de suma importancia realizar un diagnóstico precoz y así ofrecer un tratamiento adecuado. El elevado retraso en el diagnóstico y la dificultad para desarrollar fármacos específicos que traten esta enfermedad, aspectos ambos derivados de su “rareza”, representan los grandes desafíos de la práctica clínica e investigación. Por ello, la oportunidad de contar con una amplia muestra de pacientes, y profesionales de gran experiencia, debía ser aprovechada como fuente valiosa de información para mejorar el diagnóstico y optimizar el tratamiento. Objetivos: Describir las características demográficas, clínicas, analíticas y de manejo terapéutico de una muestra de pacientes con AEH-C1-INH durante la práctica clínica habitual, a lo largo de un periodo de 7 años de seguimiento. Así como evaluar cambios en el perfil de los ataques de angioedema y en el manejo terapéutico de los ataques agudos, la profilaxis a corto plazo (PCP) y la profilaxis a largo plazo (PLP) en el AEH-C1-INH. Métodos: Estudio observacional, retrospectivo, de vida real, basado en datos obtenidos de pacientes con AEH-C1-INH atendidos en el contexto de la práctica clínica habitual de la consulta monográfica de angioedema del Servicio de Alergia del Hospital Universitario La Paz (Madrid, España). El estudio fue aprobado por el CEIm del Hospital (PI-4598). Se recopilaron datos sobre las características demográficas, clínicas y analíticas de los pacientes, así como sobre los ataques de angioedema y su tratamiento, la PCP y la PLP. Los datos se agruparon en tres periodos diferentes de tiempo. El periodo A (Oc09/Se10: octubre 2009-septiembre 2010). El periodo B (Oc10/Se15: octubre 2010-septiembre 2015); y el periodo C (Oc15/Se16: octubre 2015-septiembre de 2016). Resultados: Se incluyeron 153 pacientes con AEH-C1-INH (97,4% fenotipo I, 2,6% fenotipo II), de los que el 51,6% fueron mujeres. El 86,9% con antecedentes familiares. La penetrancia de la enfermedad fue del 86,3%. La edad media del primer ataque fue 14,5 años, con una mediana de 12 años (inferior en aquellos pacientes con ataques en el último año del estudio). El 37,7% se diagnosticó antes de los 10 años; el 56,2% de toda la muestra mediante cribado por historia familiar positiva. El tiempo medio de retraso hasta el diagnóstico fue de 12,3 años (mediana 8 años) y disminuyó durante el seguimiento. La proporción de pacientes sintomáticos aumentó con la edad. El 4,3% de los sujetos debutó con ataques en la vía respiratoria superior (VRS). Los ataques periféricos fueron los más habituales y los de VRS los menos frecuentes (51,1% vs 1,8% en el periodo C). Un 1% de sujetos requirió intubación orotraqueal y/o traqueotomía. En el periodo A (n=92) el 58,7% de los pacientes tuvo 363 ataques (mediana: 4 ataques/paciente sintomático), de los que se trataron el 37,2%. En el periodo C (n=111) el 67,6% tuvo 920 ataques, de los que se trataron el 68,6%, siendo el cpC1INH intravenoso (56,1%) y el acetato de icatibant subcutáneo (42,5%) los fármacos más usados. Hubo respuesta al tratamiento en el 97,8% de ataques tratados con 1 dosis de cpC1INH IV vs 89,2% con una dosis de icatibant (p<0,001). La proporción de pacientes con ataques de angioedema en el periodo C fue mayor si el síntoma de debut fue de localización múltiple o facial (p<0,001). En el periodo A, 49 pacientes (39,5%) usaron PLP (73,5% andrógenos atenuados, 24,5% ácido tranexámico y 8,2% cpC1INH). En el periodo C el 35,1% usó PLP (64,1% andrógenos atenuados, 17,9% ácido tranexámico y 17,9% cpC1INH). La realización de PLP en el periodo C fue más frecuente en los pacientes que habían debutado con ataques de localización múltiple (p<0,001), y de mayor edad (P=0,002). En este periodo, los andrógenos se prescribieron fundamentalmente a pacientes de mayor edad (p=0,029). 65 pacientes (42,5%) realizaron 157 PCP (mediana: 2 PCP/paciente/7años). En 71 ocasiones (45,2%) el motivo fue procedimientos odontológicos, siendo el cpC1INH IV el fármaco más usado (132; 84,1%) a dosis de 1.000UI (84,8%). En 3 PCP (1,9%) se produjo un ataque de angioedema post-procedimiento. Conclusiones: El porcentaje de AEH-C1INH tipo II fue muy inferior al notificado por la mayoría de las series y registros. Una edad de inicio menor de los síntomas está relacionada con una expresión clínica más grave. Los ataques de VRS y los abdominales disminuyeron durante el seguimiento. La tasa del número de ataques y de ataques tratados por paciente-año se incrementó, como también el uso de acetato de icatibant SC y de cpC1INH IV (frecuencia y dosis). El cpC1INH IV fue más eficaz que el acetato de icatibant para el tratamiento de los ataques de angioedema. El porcentaje de pacientes con PLP disminuye según lo hace la gravedad del ataque inicial. A menor edad se prescribió más ácido tranexámico y cpC1INH como PLP. Cuanto mayor es la dosis de cpC1INH y estanozolol durante la PLP menos ataques de angioedema se producen. En la PCP se incrementó el uso de cpC1INH IV y desapareció el de los andrógenos. La inmensa mayoría de las PCP realizadas fueron eficaces. No hubo asociación entre los valores del complemento y: la presencia de ataques de angioedema, el número de ataques de angioedema, o el uso de PLP. No hubo asociación entre el porcentaje de pacientes con ataques de angioedema y la presencia de antecedentes familiares de AEH-C1-INH ni de muertes por asfixia, lo que indirectamente podría sugerir que la gravedad de la enfermedad no se incrementa en cada generación. La edad superior del inicio de los síntomas, una menor proporción de ataques de VRS, el menor número de ataques por paciente/año y una dosis inferior de andrógenos atenuados para controlar la enfermedad, comparado con otros países, sugiere que en España la expresión clínica del AEH-C1-INH es menos grave. Una edad de inicio de los síntomas inferior en las mujeres, una mayor proporción de ataques múltiples, abdominales y faciales en la presentación de la enfermedad, así como una mayor frecuencia de ataques de VRS, de utilización de PCP y de PLP (en general, y a expensa de cpC1INH en particular) durante el seguimiento, comparado con los hombres, indican una expresión clínica del AEH-C1-INH más grave en el género femenino.