Caracterización clínica y factores pronósticos en subgrupos de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo de recaída

Resumen

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más frecuente en la edad pediátrica, con una tasa de curación en la actualidad del 80-85%. Un 15-20% de estos niños y adolescentes fallecen a causa de la leucemia, en su mayoría por recaída. En gran medida, la mejora obtenida en las tasas de curación de esta enfermedad se deben a la estratificación y a la adaptación de la intensidad del tratamiento de los pacientes según su riesgo de recaída. En la LLA existen subgrupos de pacientes de alto riesgo en los que los factores clínicos y biológicos clásicos no son útiles para predecir el riesgo de recaída. Entre estos subgrupos de alto riesgo se hallan aquéllos con LLA cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) y algunos pacientes con LLA-T. El hecho de que estos subgrupos sean enfermedades infrecuentes dificulta el estudio de factores pronósticos. HIPÓTESIS: el análisis de series amplias de pacientes tratados de forma homogénea con protocolos del grupo SHOP, que reúne la mayoría de pacientes pediátricos con LLA en España, permitirá reconocer factores pronósticos predictores de recaída y comprobar si los cambios en el tratamiento aplicados en protocolos sucesivos se traducen en un aumento de la supervivencia en estos pacientes de alto riesgo. Por otro lado, la eficacia que han mostrado en los pacientes adultos los tratamientos con TKI frente a una diana biológica compartida (LMC y LLA Ph+) sugiere que estos tratamientos podrían tener un impacto favorable en la supervivencia de los pacientes pediátricos con LLA Ph+, en los que la experiencia con estos tratamientos es escasa. OBJETIVOS: 1) identificar factores pronósticos en series de pacientes con LLA Ph+ y LLA-T tratados de según protocolos sucesivos del grupo SHOP. 2) Evaluar el impacto de modificaciones del tratamiento en la supervivencia de estos niños. 3) Analizar la tolerabilidad y toxicidad, así como los resultados en la supervivencia, de la adición de un tratamiento específico inhibidor de tirosín-quinasas, imatinib, al tratamiento quimioterápico intensivo en pacientes pediátricos con LLA Ph+. PACIENTES Y MÉTODOS: se analizaron factores pronósticos, supervivencia global y libre de evento en dos series de pacientes con LLA Ph+ (n=43) y con LLA-T (n=218) tratadas con protocolos consecutivos de la Sociedad Española de Hemato-Oncología Pediátrica (SHOP/LLA-89, -94, -99, -2005). RESULTADOS: LLA Ph+ Se ratificó en nuestra serie de pacientes tratados en la era pre-imatinib un índice pronóstico (basado en la edad, cifra de leucocitos al diagnóstico y respuesta precoz al tratamiento) que permite discriminar a un subgrupo de pacientes pediátricos con LLA Ph+ con un pronóstico significativamente mejor (SLE a los 5 años de 71,4% (+/-17) vs. 15% (+/-8), p=0,02). La adición de imatinib administrado de forma continua y precoz en combinación con quimioterapia en niños y adolescentes con LLA Ph+: 1) se asoció a un perfil de toxicidad aceptable; 2) aumentó la tasa de remisión completa y de pacientes que llegaron a realizar un trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos (TPH) y 3) se asoció a un aumento muy importante en la supervivencia global y libre de evento (SLE) a los 5 años de los pacientes con LLA Ph+ pediátrica, en comparación con una cohorte histórica de pacientes tratados sin imatinib (SLE de 81,3% (+/-10) y de 29,6% (+/-8) para las cohortes de imatinib y pre-imatinib respectivamente (p=0,004). LLA-T Se identificaron factores pronósticos en nuestra serie de pacientes con LLA-T. Así, la leucocitosis superior a 200 x 109/L, la infiltración del SNC y la mala respuesta al tratamiento de inducción en el día +15 y al final de inducción se asociaron a un pronóstico adverso en los pacientes pediátricos con LLA-T tratados con los protocolos sucesivos del grupo SHOP. Las modificaciones en el tratamiento realizadas en los dos últimos protocolos del grupo SHOP, tales como el aumento de dosis de asparraginasa, ciclofosfamida y metotrexato, consiguieron mejorar la supervivencia global y libre de evento de estos pacientes, en comparación con una cohorte histórica de pacientes tratados con protocolos anteriores. Así, se obtuvo una SLE a los 5 años de 63% (+/-5) en los pacientes tratados con los protocolos SHOP/LLA-99 + LLA-2005 frente a 44% (+/-5) obtenida con los protocolos SHOP/LLA-89 + LLA-94 (p = 0,003). CONCLUSIONES: se han identificado factores pronósticos en dos subgrupos de pacientes pediátricos con LLA de alto riesgo (LLA Ph y LLA-T) tratados con protocolos SHOP. La supervivencia en los pacientes con LLA-T tratados con los dos protocolos más recientes ha sido significativamente mejor que con los dos protocolos anteriores. La adición de imatinib al tratamiento quimioterápico, seguido de TPH, ha conseguido un aumento muy importante en la supervivencia de los pacientes con LLA Ph+, en comparación con controles históricos.