Avances en el diagnóstico molecular y en el tratamiento de los gliomas de bajo grado en la edad pediátrica

Abstract

RESUMEN DE LA TESIS DOCTORAL “AVANCES EN EL DIAGNOSTICO MOLECULAR Y EN EL TRATAMIENTO DE LOS GLIOMAS DE BAJO GRADO EN LA EDAD PEDÍATRICA” Autor: ALVARO LASSALETTA INTRODUCCION Los gliomas de bajo grado son los tumores del sistema nervioso central más frecuentes en la edad pediátrica. La resección quirúrgica completa es casi siempre suficiente para conseguir una supervivencia prolongada. Sin embargo, muchos pacientes pediátricos con gliomas de bajo grado irresecables precisan de tratamientos adyuvantes para el control del tumor a largo plazo. Actualmente, la mayoría de los pacientes reciben quimioterapia como tratamiento de elección inicial con el objetivo de evitar o retrasar los efectos secundarios del tratamiento con radioterapia. Sin embargo, también las quimioterapias utilizadas pueden presentar efectos secundarios a corto y largo plazo. Es por ello que es necesario evaluar nuevas quimioterapias (como la vinblastina) en el tratamiento de primera línea de los gliomas de bajo grado en la edad pediátrica. Históricamente, algunos gliomas de bajo grado irresecables no son biopsiados y se inicia tratamiento convencional tras un diagnóstico radiológico. Los conocimientos sobre la biología de los gliomas de bajo grado pediátricos han avanzado de forma significativa en los últimos años confirmándose que estos tumores presentan una tasa muy baja de alteraciones moleculares y muchas veces una única alteración en la vía de señalización MAPK. Como en el melanoma y otros tumores en los adultos, se ha observado la presencia de la mutación BRAF V600E en algunos gliomas de bajo grado en la edad pediátrica. Dada la existencia actualmente de fármacos dirigidos específicos sobre esta mutación que podrían ser útiles en el tratamiento de estos pacientes, se hace necesario evaluar la presencia de esta mutación a nivel general en los pacientes pediátricos con gliomas de bajo grado y la correlación clínica y pronóstica de esta alteración. MÉTODOS Y RESULTADOS Esta tesis presenta los resultados de dos grandes estudios. El primero es un ensayo clínico fase II multicéntrico (USA y Canadá) y prospectivo que evalúa la efectividad de la vinblastina como tratamiento de primera línea en los gliomas de bajo grado pediátricos. El segundo es un estudio retrospectivo en el que de más de 900 pacientes pediátricos con gliomas de bajo grado entre los años 1985 y 2015 del “Hospital for Sick Children” de Toronto, Canada, se analiza la mutación BRAF V600E en todos los tumores en los que existe muestra disponible (n=510). Se analizan todas las variables relacionadas con el diagnóstico y tratamiento de estos tumores así como segundas alteraciones como CDKN2A. CONCLUSIONES 1.- La vinblastina es eficaz como quimioterapia de primera línea en pacientes pediátricos con gliomas de bajo grado que precisen tratamiento adyuvante. Los pacientes se pueden beneficiar de un tratamiento con menor toxicidad comparado con otros regímenes de quimioterapia y con cifras similares en términos de supervivencia global, progresión libre de enfermedad y respuesta en aquellos con afectación de la visión. 2.- Se demuestra que en aquellos pacientes pediátricos con gliomas de bajo grado y neurofibromatosis tipo I, la vinblastina tiene una supervivencia libre de progresión significativamente mayor que en aquellos pacientes sin neurofibromatosis tipo I. 3.- La vinblastina es un tratamiento fácil de administrar y de bajo coste económico, tiene muy pocos efectos secundarios a corto plazo y excepcionalmente alguno a largo plazo. Se demuestra que los pacientes mantienen una calidad de vida adecuada durante su administración. Por todo ello, la implementación a nivel universal de la vinblastina como tratamiento de primera línea en estos pacientes se muestra muy prometedora, sobre todo en aquellos países de bajo y medio nivel socioeconómico en donde el aspecto económico y el de la toxicidad relacionada con el tratamiento son prioritarios. 4.- La incidencia de la mutación BRAF V600E en los gliomas de bajo grado pediátricos es mayor que la esperada, con un predominio en los subtipos histológicos correspondientes al xantoastrocitoma pleomórfico, el ganglioglioma y el astrocitoma difuso. Más de un tercio de los gliomas de bajo grado con la mutación BRAF V600E se localizan en la línea media. 5.- La mutación BRAF V600E en los gliomas de bajo grado pediátricos se asocia con un peor pronóstico definido por una peor supervivencia libre de progresión y una peor respuesta a los tratamientos convencionales (quimioterapia y radioterapia). El mal pronóstico de está mutación se incrementa cuando se asocia a la deleción de CDKN2A. 6.- Los inhibidores de la mutación BRAF V600E pueden tener un papel fundamental en el tratamiento de estos tumores en un futuro muy próximo. Hacen falta más ensayos clínicos que demuestren su verdadera efectividad. Dadas las consecuencias de estas alteraciones moleculares en la respuesta al tratamiento y en el pronóstico de estos pacientes, se recomienda la biopsia de todos los pacientes pediátricos con gliomas de bajo grado, incluidos los menores de un año, para poder caracterizar molecularmente a estos tumores y disponer de una información pronóstica y terapéutica de vital importancia. LA TESIS SE PRESENTA COMO UN COMPENDIO DE ESTAS TRES PUBLICACIONES: 1.- Alvaro Lassaletta, Katrin Scheinemann, Shayna M Zelcer, Juliette Hukin, Beverly A Wilson, Nada Jabado, Anne Sophie Carret, Lucie Lafay-Cousin, Valerie Larouche, Cynthia E Hawkins, Gregory Russell Pond, Ken Poskitt, Daniel Keene, Donna L Johnston, David D Eisenstat, Rahul Krishnatry, Matthew Mistry, Anthony Arnoldo, Vijay Ramaswamy, Annie Huang, Ute Bartels, Uri Tabori, and Eric Bouffet. Phase II weekly vinblastine for chemotherapy naïve children with progressive low-grade glioma. A Canadian Pediatric Brain Tumor Consortium study. Journal Clinical Oncology 2016 Aug 29. pii: JCO681585 [Epub ahead of print] 2.- Alvaro Lassaletta, Michal Zapotocky, Matthew Mistry, Vijay Ramaswamy, Marion Honnorat, Rahul Krishnatry, Ana Guerreiro Stucklin, Nataliya Zhukova, Anthony Arnoldo, Scott Ryall, Catriona Ling, Tara McKeown, Jim Loukides, Ofelia Cruz, Carmen de Torres, Cheng-Ying Ho, Roger J Packer, Ruth Tatevossian, Ibrahim Qaddoumi, Julie H Harreld, James D Dalton, Jean Mulcahy-Levy, Nicholas Foreman, Matthias A Karajannis, Shiyang Wang, Matija Snuderl, Amulya Nageswara Rao, Caterina Giannini, Mark Kieran, Keith L Ligon, Maria Luisa Garre, Paolo Nozza, Samantha Mascelli, Alessandro Raso, Sabine Mueller, Theodore Nicolaides, Karen Silva, Romain Perbet, Alex Vasiljevic, Cecile Faure Conter, Didier Frappaz, Sarah Leary, Courtney Crane, Aden Chan, Ho-keung Ng, Zhi-feng Shi, Ying Mao, Elizabeth Finch, David Eisenstat, Bev Wilson, Anne Sophie Carret, Peter Hauser, David Sumerauer, Lenka Krskova, Valerie Larouche, Adam Fleming, Shayna Zelcer, Nada Jabado, James T Rutka, Peter Dirks, Michael D Taylor, Shiyi Chen, Ute Bartels, Annie Huang, David W Ellison, Eric Bouffet, Cynthia Hawkins, and Uri Tabori. Therapeutic and Prognostic Implications of BRAF-V600E in Pediatric Low-Grade Gliomas Journal Clinical Oncology 2017. Aceptado para publicación 31 de Mayo de 2017 3.- Lassaletta A, Guerreiro Stucklin A, Ramaswamy V, Zapotocky M, McKeown T, Hawkins C, Bouffet E, Tabori U. Profound clinical and radiological response to BRAF inhibition in a 2-month-old diencephalic child with hypothalamic/chiasmatic glioma. Pediatric Blood and Cancer. 2016 Nov;63(11):2038-41.