Treatment related deaths in childhood acute lymphoblastic leukemia

Resumen

INTRODUCCIÓN: La leucemia aguda linfoblástica (LLA) es el cáncer más frecuente en niños. Las tasas de remisión completa alcanzan el 95% y la supervivencia global a los 5 años supera el 90% en los países desarrollados con protocolos contemporáneos. Sin embargo, hasta un 5% de los pacientes fallecen por causas relacionadas con el tratamiento. El objeto de este estudio es la mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) en pacientes con LLA tratados en protocolos de primera línea del grupo pediátrico de la EORTC (EORT-CLG). Este estudio evalúa la incidencia y el tipo de la MRT e investiga los factores de riesgo para fallecer de muerte tóxica en pacientes pediátricos con LLA. PACIENTES Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo de los pacientes incluidos en los cuatro protocolos del grupo EORT-CLG para pacientes de nuevo diagnóstico de LLA desde 1971 a 2008. La mortalidad relacionada con el tratamiento se definió como: - Muerte precoz o muerte antes de la primera remisión completa: Pacientes que fallecieron entre el momento del registro en el ensayo y antes de haber alcanzado una primera remisión completa tras la pre-fase, inducción y consolidación - Muerte en primera remisión completa: Pacientes que fallecieron en primera remisión completa por otras causas diferentes a progresión de la LLA durante o después de haber completado el tratamiento de primera línea. La causa última de muerte se categorizó como: mortalidad relacionada con la carga tumoral, sangrado/trombosis, toxicidad orgánica no inducida por infección, segundas neoplasias, toxicidad relacionada con el trasplante, progresión de LLA y otras. Para el análisis de los factores de riesgo antes de la primera remisión y en primera remisión se realizó un análisis multi-variante vía regresión logística. Las probabilidades de supervivencia se estimaron usando el método de Kaplan-Meier. Los valores p se consideraron estadísticamente significativos cuando fueron <0,05. RESULTADOS: En el análisis se incluyeron 4916 pacientes de 4 ensayos clínicos: 58741, 58831/2, 58881 y 58951 llevados a cabo en las décadas de los 70, 80, 90 y 2000 respectivamente. El ensayo 58741 solo incluyó a pacientes una vez alcanzada la primera remisión. La incidencia de mortalidad relacionada con el tratamiento ha disminuido de forma progresiva y significativa desde el primer ensayo (p<0,001): - Todas las muertes relacionadas con el tratamiento: Todos los ensayos (4,5%). Por protocolo: 58741 (8,1%), 58831/2 (3,4%), 58881 (3,9%) y 58951 (2,5%). - Muerte precoz: Todos los ensayos (1%). Por protocolo: 58831/2 (2,2%), 58881 (0,9%) y 58951 (0,7%). - Muerte en primera remisión completa: Todos los ensayos (3,5%). Por protocolo: 58741 (8,1%), 58831/2 (1,2%), 58881 (3%) y 58951 (1,8%). Antes de la primera remisión, las causas más frecuentes de muerte fueron infecciones, sangrado y trombosis y muerte relacionada con la carga tumoral. Las bacterias fueron el microorganismo más frecuente entre las infecciones en todos los protocolos. En el último protocolo (58951) ningún paciente falleció antes de que se iniciase el tratamiento para la enfermedad y no hubo muertes relacionadas con la carga tumoral. La incidencia de causas relacionadas con sangrado o trombosis se ha reducido progresivamente. El análisis multi-variante mostró que los pacientes menores de un año, de sexo femenino, del grupo de alto riesgo NCI y aquellos que fueron tratados en los protocolos 58831/2 tenían mayor riesgo de mortalidad precoz. En primera remisión completa, las causas más frecuentes de muerte fueron infecciones, toxicidad relacionada con el trasplante y segundas neoplasias. La infección por Pneumocystis jirovecii fue una causa mayor de mortalidad en el protocolo 58741 previo a la introducción sistemática de la profilaxis. El sarampión fue el virus más relacionado con mortalidad tóxica antes de la implementación de la vacunación universal en los protocolos 58831/2 y 58881. La mortalidad relacionada con el trasplante se ha reducido progresivamente en los últimos tres protocolos (22%, 26% y 7%). Las segundas neoplasias más frecuentes son leucemia mieloide aguda y sarcomas. El análisis multi-variante mostró que los pacientes mayores de 10 años, los trasplantados en primera remisión y aquellos tratados en el protocolo 58741 tenían mayor riesgo de mortalidad en remisión. CONCLUSIONES: La progresiva disminución de la MRT está asociada a: - Mejoría del tratamiento de soporte - Mejor identificación de los pacientes con características de alto riesgo para experimentar mayor toxicidad - Aprendizaje progresivo de las instituciones con protocolos similares - Mejor selección de los pacientes candidatos a trasplante - Mejor identificación de signos precoces de toxicidad inducida por el tratamiento e implementación de guías para prevenir y minimizar sus efectos secundarios. Los pacientes con las características identificadas en el análisis multi-variante deben ser monitorizados y vigilados estrechamente con el objetivo de identificar signos precoces de toxicidad que permitan prevenir el desarrollo de eventos fatales. La incidencia y el tipo de MRT es similar a la descrita por otros grupos colaborativos en ensayos clínicos contemporáneos y ha evolucionado y cambiado a lo largo de estas cuatro décadas.