Complejo Esclerosis Tuberosa, análisis de los ámbitos de afectación, progreso en el tratamiento y traslación a la práctica clínica habitual de dos cohortes de pacientes de edad adulta y pediátrica

Zusammenfassung

El Complejo Esclerosis Tuberosa (CET) es un trastorno genético autosómico dominante por alteración de la vía de m-TOR a través de mutaciones en los genes TSC1/TSC2. Esta entidad se caracteriza por la formación de tumores benignos (hamartomas) en múltiples órganos (cerebro, piel, riñones, retina, corazón y pulmones). El diagnóstico se basa en los criterios revisados en la Conferencia de Consenso Internacional en 2012 del CET y son muchos los artículos que han descrito los diferentes aspectos clínicos y de morbi-mortalidad, pero las dudas sobre la afectación y principalmente sobre el pronóstico, siguen presentes tanto en los médicos como en los propios pacientes y familiares. Estas inquietudes se acrecientan cuando el diagnóstico se produce en la edad pediátrica, incluso de forma prenatal. Hipótesis. El mayor conocimiento de los criterios clínicos que determinan el diagnóstico precoz, las pruebas complementarias iniciales y sus hallazgos, las actuaciones y tratamientos que previenen diferentes comorbilidades, mejora el pronóstico de estos pacientes. Pacientes y métodos. Estudio descriptivo, observacional, transversal, retrospectivo y prospectivo de los pacientes de 0-18 años con diagnóstico de CET definitivo atendidos en el Hospital Niño Jesús entre 1998 y 2019, y mayores de 18 años seguidos en el Hospital de La Princesa hasta diciembre de 2019. Se recogieron variables epidemiológicas, de afectación multisistémica, pruebas complementarias y genética, realizándose un análisis de posibles relaciones entre ellas. Resultados. Se analizaron 116 pacientes, 94 pediátricos y 16 adultos, 41,4 % (N=48) mujeres y 58,6 % (N=68) hombres. En la cohorte pediátrica la mediana de edad de diagnóstico de CET fue de 8 meses (media 2 ± 3,3 años (0-14 años)) (63,8 % en el primer año de vida) y los principales motivos de diagnóstico fueron la epilepsia y los rabdomiomas. En la cohorte adulta la mediana de edad de diagnóstico fue de 22,4±16,1 años ((4 meses-53 años), 31,8 % (N=7) diagnosticados en la infancia (<18 años)). En esta población, el estudio por antecedentes familiares, la epilepsia (principalmente entre los de debut infantil) y las lesiones cutáneas fueron las principales causas de diagnóstico. En ambas cohortes se determinó la frecuencia de aparición de los diferentes criterios clínicos siendo los hallazgos neuropatológicos los principales en ambos, seguidos de estigmas cutáneos, rabdomiomas y lesiones renales en los niños; angiomiolipomas, linfangioleiomiomatosis (LAM) y estigmas cutáneos en adultos. En la población pediátrica se obtuvieron relaciones estadísticamente significativas entre diferentes aspectos clínicos (epilepsia, déficit cognitivo, trastornos neuropsiquiátricos asociados al CET (TAND) y los hallazgos radiológicos (túberes, nódulos subependimarios (NSE)) así como con algunos aspectos genéticos. La influencia de las actividades preventivas sobre la aparición de epilepsia, y la relevancia del uso de everolimus, aunque ambas efectivas, precisan de estudios más amplios. En adultos cobró importancia la vigilancia desde el punto de vista renal (desarrollo de enfermedad renal crónica, complicaciones de AML y cáncer renal) y pulmonar (desarrollo en edades tempranas de LAM), mientras que las manifestaciones neurológicas tuvieron menor repercusión a la esperada. Entre los niños destaca la descripción de una nueva lesión cutánea como un área hipopigmentada con acentuación folicular, así como el hallazgo de aneurismas intra y extracraneales (N=2). De igual forma fue llamativa la frecuencia de otros tumores no establecidos como propios del CET en ambas cohortes (germinal de testículo, germinal cerebral, prostáta, neuroendocrino de pancreas...). Los rabdomiomas, las máculas hipomelanóticas, la placa cefálica y el hallazgo de estigmas cutáneos en los progenitores, constituyen los signos principales de diagnóstico en la época de lactante. Fuera de esta edad los angiofibromas, la placa chagrín y los fibromas ungueales, siguen constituyendo las principales pistas diagnósticas. Se debe prestar atención a la posibilidad de aneurismas intracraneales, de aorta abdominal o torácica durante la realización de las pruebas de imagen correspondientes en el diagnóstico y seguimiento del CET. Los túberes y NSE tienen una asociación estadística con el padecimiento de epilepsia y si esta es en forma de espasmos epilépticos, a edades precoces (<5,5 meses) y no se controla en los primeros meses, incrementa el riesgo de padecer déficit cognitivo y probablemente trastorno del espectro autista. Es necesario monitorizar de forma estrecha la aparición de anomalías epilépticas, especialmente en el primer año de vida. El uso de everolimus supone una alternativa de tratamiento en varias de las comorbilidades del CET, si bien su uso precoz (<3 años) precisa de más estudios para conocer el alcance de la eficacia. La prevalencia de epilepsia y los TAND en población adulta fue inferior a la referida en la literatura. Se describe una posible lesión, no visualizada en población general, y no conocida hasta el momento actual en el CET, consistente en un área hipopigmentada con acentuación folicular y anatomía patológica característica. El seguimiento multidisciplinar de los pacientes con CET es imprescindible tanto en la edad pediátrica como al pasar a la vida adulta.