Papel de Spry1 en la patogénesis del sarcoma de EwingImplicaciones pronósticas y terapéuticas

Resum

El sarcoma de Ewing se caracteriza por la presencia de translocaciones cromosómicas que originan genes de fusión entre el gen EWSR1 y diferentes miembros de la familia de factores de transcripción ETS, principalmente FLI1. El gen de fusión resultante, EWS-FLI1, es un factor de transcripción aberrante que desempeña un papel central en el origen del sarcoma de Ewing a través de la regulación transcripcional de otros genes diana. En esta Tesis mostramos que Sprouty 1 (SPRY1), un inhibidor downstream de los receptores del factor de crecimiento fibroblástico (FGFRs) y otros receptores activadores de Ras, es un gen regulado negativamente por EWS-FLI1 en células de sarcoma de Ewing A673. El análisis de la expresión de SPRY1 en una selección de células de sarcoma de Ewing mostró que SPRY1 no se expresa en estas líneas celulares, lo que sugiere que SPRY1 podría actuar como un supresor tumoral en células de sarcoma de Ewing. En concordancia con estos resultados, la re-expresión de SPRY1 inhibió la proliferación, el crecimiento clonogénico y la migración en tres líneas celulares diferentes de sarcoma de Ewing. Además, la re-expresión de SPRY1 inhibió la ruta de señalización de Ras/MAPK/ERK inducida por suero o FGFb. Por otro lado, al tratar las células de sarcoma de Ewing con el inhibidor de FGFR PD173074, se redujo la proliferación inducida por FGFb, la formación de colonias y el crecimiento de tumores in vivo de forma dependiente de dosis. Aunque la expresión de SPRY1 en células de sarcoma de Ewing es baja, SPRY1 se expresa de forma variable en las muestras de tumores primarios. El análisis de una cohorte grande de pacientes indica que los pacientes con tumores que presentaron una expresión mayor de SPRY1 tuvieron un mejor pronóstico. En resumen, los resultados mostrados en esta Tesis indican que la regulación negativa de SPRY1 mediada por EWS-FLI1 produce una desregulación de la proliferación celular inducida por FGFb, lo que sugiere que la ruta de señalización de FGFR/Ras/MAPK/ERK podría ser una diana interesante para el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas para esta devastadora enfermedad.