Bases moleculares de la deficiencia humana en glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

Zusammenfassung

La glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) cataliza la primera reaccion de la ruta de las pentosas fosfato en la que la glucosa 6 fosfato se transforma en 6 fosfogluconolactona con la concomitante reduccion de NADP a NADPH. En eritrocitos esta reaccion constituye la principal fuente de poder reductor por lo que la funcion de la G6PD se hace esencial en procesos de proteccion de los eritrocitos frente a un daño oxidativo. La deficienca en glucosa 6 fosfato deshidrogeasa representa uno de los defectos geneticos mas frecuentes en humanos debido, probablemente, a un proceso de proteccion de los eritrocitos deficientes a la proliferacion de los parasitos responsables de la malaria. Una de las variantes deficientes que aparece con mas frecuencia en poblaciones de Africa es la G6PD A- que difiere de la variante normal (G6PD B) en dos sustituciones aminoacidicas (V68M y N126D). Por otra parte la presencia de una de esas mutaciones (N126D) en otra variante (G6PD A) no provoca deficiencia. Debido a la alta inestabilidad estructural de la molecula de G6PD A- puesta de manifiesto por sus bajos niveles de actividad en eritrocitos, el objeto de este trabajo es la determinacion de las lesiones estructurales responsables de la inestabilidad en la molecula de la variante deficiente G6PD A-. Los resultados obtenidos muestran que la inestabilidad in vivo de esta variante puede ser debida tanto a la perdida de determinantes de plegamiento que impiden que se alcance un estado plegado cataliticamente activo como a modificaciones en su estructura que se ponen de manifiesto a traves de los cambios observados en los contenidos en estructura secundaria y terciaria, la menor entalpia de desnaturalizacion y los cambios en distacias internas entre residuos dentro del dominio del coenzima.