Caracterización genética de la integrasa del VIH y su impacto clínico en el tratamiento con inhibidores de la integrasa

Résumé

El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha mejorado drásticamente la esperanza de vida de los pacientes infectados por VIH. Sin embargo, todavía no se ha encontrado cura para la infección por este virus, de modo que el tratamiento an tirretroviral debe ser administrado indefinidamente. Esto, junto con la elevada tasa de mutación del VIH, favorece la selección de resistencias. Por ello, resulta fundamental el desarrollo de nuevos fármacos que tengan por diana otras etapas del cicl o de replicación del VIH, para evitar así el fenómeno de la resistencia cruzada. Los inhibidores de la integrasa representan la última familia de antirretrovirales aprobada para el tratamiento de la infección por VIH. Han demostrado tener gran poten cia antiviral y un buen perfil de tolerancia. Raltegravir es el primero de estos compuestos aprobado para uso clínico. Debido a su reciente desarrollo, la experiencia clínica acumulada es todavía escasa, de modo que es de especial interés evaluar las características del tratamiento con este fármaco. En esta tesis doctoral se han estudiado las resistencias primarias y secundarias a los inhibidores de la integrasa, así como los efectos del tratamiento con raltegravir sobre el sistema inmune. Lo s análisis mostraron que de manera natural todos los pacientes VIH carecen de mutaciones que comprometan la susceptibilidad a los inhibidores de la integrasa, independientemente del subtipo viral o la exposición previa a tratamiento antirretroviral, de modo que se puede suponer que el tratamiento será efectivo siempre y cuando el paciente tome la medicación de forma adecuada. Además, se comprobó fenotípicamente que raltegravir mantiene su actividad antiviral frente al VIH-1 grupo O. Por otro la do, en pacientes con fracaso virológico precoz a raltegravir, encontramos una alta proporción que no selecciona mutaciones de resistencia en la región de la integrasa. La mayoría de estos pacientes parecen ser malos cumplidores, puesto que los nivele s plasmáticos de raltegravir fueron indetectables. En los pacientes que presentaron niveles adecuados del fármaco y que desarrollaron mutaciones de resistencia, encontramos que el cambio N155H fue el más frecuente, seguido de cambios en la posición Q 148 y, por último, en Y143. La interrupción del tratamiento con raltegravir provocó una reversión de las mutaciones de resistencia hacia un genotipo salvaje. Finalmente, respecto a los resultados inmunológicos, comprobamos que cambiar a un régimen co