Resistencia a los análogos de nucleótidos en pacientes coinfectados por vih-1 y el virus de la hepatitis B

Zusammenfassung

Unos 2.000 millones de personas en todo el mundo se han expuesto al virus de la hepatitis B (VHB). De ellos, 360 millones presentan infección crónica. La morbilidad y la mortalidad asociadas a la infección por el VHB son elevadas; fundamentalmente, porque el VHB es un factor de riesgo importante para el desarrollo de hepatitis crónica, cirrosis y cáncer hepático. El Tenofovir (TDF) es un análogo de nucleótido relacionado con adefovir (ADV) que ha sido aprobado para el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia de humanos (VIH-1). El TDF es un potente inhibidor de la replicación del VHB, y en varios estudios se ha demostrado que los niveles de ADN del VHB disminuyen por lo menos 4 logs10 después de la iniciación de la terapia con TDF, incluso en presencia de mutaciones asociadas con resistencia a lamivudina (LMV) [1]. Hasta ahora no se han visto fracasos clínicos ni rebrotes virológicos en pacientes coinfectados con VHB/VIH tratados con TDF. En esta tesis se ha analizado el efecto de una exposición prolongada a TDF sobre la polimerasa del VHB en una cohorte de pacientes coinfectados con VHB/VIH que mantenían ADN-VHB detectable en suero. La región pol del VHB fue secuenciada a partir de suero de 43 pacientes antes y durante la terapia con TDF. El análisis genotípico demostró la presencia de mutaciones asociadas con resistencia a LMV en 21 pacientes, distribuidos en 6 patrones diferentes. En otros dos pacientes se desarrolló una mutación nueva, rtA194T, junto con las mutaciones de resistencia a LMV. Un ensayo de cultivo in vitro y modelos de predicción fueron usados para demostrar la resistencia fenotípica. En los pacientes VIH+ que no requieren tratamiento antirretroviral pero sí frente a la hepatitis crónica B es difícil deciden cuál es el mejor tratamiento, además del interferón. Hay una preocupación por la posibilidad de seleccionar la mutación recomendadas para tratar el VHB y que hasta ahora no habían mostrado ninguna actividad anti-VIH. Se ha demostrado in vitro una selección de las mutaciones K65R ó K70R en la RT del VIH, causando una disminución de sensibilidad al ADV. Además, K65R puede afectar a la actividad de otros fármacos antirretrovirales, como TDF, abacavir, didanosina y LMV, que pudieran ser necesarios en el futuro tratamiento del paciente. En este estudio se investigó el efecto de una exposición prolongada al ADV en la transcriptasa inversa del VIH en una cohorte de pacientes coinfectados VHB/VIH que no recibían terapia antirretroviral. Para ello, se analizaron muestras de suero de pacientes antes, durante y después del inicio del tratamiento con ADV. Ninguno de los pacientes estudiados desarrolló la mutación K65R en la RT del VIH.